Besinler ve İlaçlar
Prof.Dr. Esat Eşkazan
İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
İlacın çağlar boyu sürmüş gelişim sürecinde, yapısında bulunan ve miktarları kesin bilinmeyen ürünlerden, etkili maddeleri ve miktarları bilinen ürünlere doğru geçiş dikkati çeker. Geçmişin ilaçları her derde deva görülmüş olup çok sayıda etkili madde içerme özelliği taşırlar, oysa günümüz ilaçları belli bir hastalıkta kullanılan, tek ya da az sayıda etkili madde içeren standardize fabrikasyon ürünlerdir. Bu konuda “tiryak” tipik bir örnektir. Teriak ya da tiryak, Pontus kralı VI. Mithridates’in (MÖ. 132-63) zehirlenmekten korunmak amacıyla hazırlattığı, sonradan Roma’da Neron zamanında Andromaque’in teriak dediği bir üründür. Her derde deva olarak kullanılan bu ürün daha çok bitkisel bir karışım olup bazı formüllerde afyonun da olduğu 60 kadar madde içerir. Folklorik mesir macununun tarihteki temsilcisi olarak kabul edilebilir. Günümüzde dünyada yaklaşık 900 milyar dolarlık bir pazara sahip olan ilaç endüstrisinde 6000 dolayında kimyasal madde kullanılıyor.
İlaçlar etkilerini şu üç mekanizmayla gerçekleştirirler: 1-Bedensel ya da psişik durumlarla ilgili işlevleri değiştirebilirler. 2-İnsan bedeninde üretilen ya da dışarıdan alınması gereken, eksikliği hastalık oluşturan etken maddeleri, tuzları veya sıvıları yerine koyarlar. 3-Bedene girip hastalık yapan mikroorganizmaların, parazitlerin ya da bedende oluşan zararlı maddelerin yok edilmesini ya da atılmalarını sağlarlar.
İlacın tedavi açısından en önemli özelliklerinden olan dozu, bir kerede alınacak ilaç miktarını gösterir. Dozun aşılmasıyla ilaç tedavi olmaktan çıkıp zarar verici, zehirleyici özellik kazanabilir. Bu durum besinler ve hatta su gibi yaşamın en temel öğesi için de geçerlidir.
Besin ve ilaçların bedendeki değişim ve etkileşimleri
Kimyasallar olarak besinler ve ilaçlar, bedene alınma, dağılma, belli noktalara geçici olarak bağlanma, özellikle karaciğerde kimyasal değişikliğe uğrama ve özellikle böbreklerden atılma süreçleri bakımından benzer işlemlere maruz kalırlar. Bu süreçlerin tümü “farmakokinetik” başlığı altında incelenir.
Besin değeri ve fizyolojik yararı olmayan, hattâ zararı bulunan besinler olduğu gibi, ağız, solunum ve deri yoluyla alınan çok sayıda kimyasal da bulunur. Bedene yabancı bu kimyasalların (xenobiotics) bedenden uzaklaştırılmalarında canlı organizmalar, ilaçlar ve besinler için var olan süreçler kullanılır. Farmakokinetik süreçlerin her evresinde ilaçlarla besinlerin etkileşmesi mümkündür. Bazı ilaçlar ve besinler bedendeki etki noktaları düzeyinde de birbirlerinin rolünü değiştirebilmektedir. Bu tip etkileşmeye tıpta “farmakodinamik” etkileşme adı verilir.
Farmakokinetik süreçlerin en önemlileri emilim ve metabolizma süreçleridir. Sindirim sisteminde ilaçlarla besinlerin emilim ve metabolizma süreçlerinde etkileştiklerini gösteren değişik örnekler bulunmaktadır. Bedende oluşan hormonlar ve benzeri metabolizma ürünü bazı kimyasal maddelerin, dışarıdan bedenimize giren ilaçların ve genellikle yağda çözünürlüğü yüksek (lipofilik) diğer yabancı ve zararlı kimyasalların (xenobiotics) bedenden uzaklaştırılmaları gerekir. Bu kimyasallar önce, özellikle karaciğer hücrelerinde suda daha kolay çözünebilir yönde kimyasal değişikliğe uğratılıp idrarla atılabilir niteliğe kavuşturulur. Başta karaciğerin hücreleri ile bağırsak iç cidar hücrelerinde (enterosit) ve başka bazı dokularda da bulunan ve herbiri atılacak belli kimyasala özgü oksidasyon yapan çok çeşitli tipte mayalar (CYP3A4 enzimleri) bu süreci gerçekleştirir. Bağırsak hücrelerimizde besinlerle alınan ama beden için gereksiz olan veya zararlı olabilecek kimyasalları bağırsak boşluğuna taşıyarak kana ulaşmalarını engelleyen ve dışkıya geçmelerini sağlayan taşıyıcı proteinler (P-glikoprotinleri, P-gp) de aynı doğrultuda görev yapar.
Emilme sürecinde besin-ilaç etkileşmeleri
Klinik açıdan besin-ilaç etkileşmeleri önce iki ana bölüme ayrılır: “ex-vivo”ilaç-besin etkileşmeleri ve “in-vivo” ilaç-besin etkileşmeleri. Beden dışında, besleyici sıvıların yer aldığı cihazlardaki besin maddeleri ile ilaç molekülleri arasındaki etkileşim “ex-vivo” olarak nitelendirilir. Beslenme sorunu olanlarda ya da kanser gibi ağır ve uzamış hastalıklarda damar yoluyla ya da sindirim sistemine konan özel tüplerle beslenme yapıldığında besleyici sıvıların içine ilaç eklemek gerekebilmektedir. Bu uygulamalarda ilaç molekülleri ile besleyici sıvıların birbirlerini olumsuz etkilemeyecek şekilde seçilmeleri gerekir.
İlaç moleküllerinin bedene alınmasından sonra mide-bağırsak sisteminde besin maddeleriyle ya da beslenme işlevi olan ürünlerle olan etkileşim “in-vivo” olarak tanımlanır. Etkileşmenin klinik açıdan anlamlı olabilmesi için, ilacın ya da besin maddesinin durumunda ve kişinin sağlık durumunda bir değişimin olması gerekir.
İlaçlar yiyeceklerin ve besin maddelerinin emilmesinde başlıca iki yolla etkili olurlar: 1- Sindirim sisteminin hareketlilik ve salgılama fonksiyonuna etki 2- Besin maddeleri ile fiziksel ve kimyasal etkileşme sonucu doğrudan yarattıkları beslenme bozuklukları. Alkol, uyuşturucu ve uyarıcılarla birçok ilacın uzun süreli kullanımları elektrolit, mineral ve vitamin eksikliklerine yolaçabilir. Özellikle kalsiyum, magnezyum, fosfat, sodyum, potasyum gibi elektrolitlerde azalma oluşturan ilaçlarla çinko, bakır, selenyum ve çeşitli vitaminlerin eksikliğine yolaçan ilaçlar bilinmektedir. Büyük bir liste oluşturan bu ilaçları uzun süre kullanmak zorunda olan hastalarda söz konusu mineral ve elektrolitlerin kanda ölçümlerinin yapılması ve hastaların bu mineral ve elektrolitler bakımından desteklenmesi gerekir.
Örnek olarak, uzun süre kullanıldıklarında folik asit ve B1 vitamini eksikliğine yol açan ilaçları verebiliriz. Folik asit DNA sentezinde kullanılan ve kan sistemi için çok önemli bir maddedir. Eksikliği belli tipte kansızlık ve ishal başta olmak üzere bazı hastalıklara yol açar. Besinlerle alınan folik asit önce dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimi tarafından işlenerek kullanılabilir şekle dönüşür. Birçok ilaç DHFR enzimini baskıladığı için folik asit eksikliği oluşturmaktadır: Metotreksat, Trimetreksat, Pentamidin Proguanil, Pirimetamin, Trimetoprim, Triamteren. Bazı maddeler de folik asidin sindirim sisteminde emilimini bozarak olumsuz sonuçlara yol açabilmektedir. Bunların başında devamlı alkollü içki ve uzun süre oral kontraseptifler, Metformin, Nitrofurantoin, Fenitoin, Fenobarbital, Primidon, Sülfasalazin gibi ilaçların kullanımı gelmektedir. B1 vitamini eksikliği oluşturabilen ilaçların başında Furosemid, Fenitoin ve Digoksin gelir. Her üç ilaç da uzun süren hastalıklarda kullanılır ve bu durumda söz konusu olumsuz etkisi dikkate alınmalıdır. B6 ve B12 gibi diğer önemli vitaminlerin besinlerden alınmasını değişik mekanizmalarla azaltan ve uzun süre kullanıldıklarında eksikliklerine yolaçabilen ilaçlar da bulunmaktadır.
Sindirim işlevleri, ilaçlar ve besinler
Hastanın beslenmesi ilaçların emilmesinde etkilidir. Ayrıca ilaçların da sindirim sisteminin işlevleri üzerinde olumsuz etkileri görülebilmektedir. Bu nedenle hastanın belli ilaçları aç ya da tok karnına alması veya belli besinlerle birlikte kullanımı hekim tarafından belirtilir. İlaçların çoğu için “aç karın” durumu, son yemekten 2 saat sonraki ve gelecek yemekten 1 saat önceki dönem olarak kabul edilir. Genel kural olarak, ilacın aç ya da tok iken alınması emiliminin oranını etkilemez, fakat emilim hızını değiştirir. Aç karnına alınan ilacın ince bağırsağa geçişi çabuk olduğundan, genellikle daha hızlı emilmesi beklenir. Antikolinerjik ilaçlar, narkotik analjezikler, etil alkollü içecekler (morfin benzerleri), depresyon, sol yana yatmak ve ağır egzersiz midenin boşalma hızını düşürürken, metoklopramid, L-dopa, kolinerjik agonistler (betanakol), stres ve saldırganlık midenin boşalma hızını arttırır. Bazı ilaçlar yemeklerle birlikte alındığında sindirim kanalından emilmeleri önemli ölçüde azaldığından özellikle aç karna alınmaları önerilir. Diğer yandan, başta sindirim sistemine olabilecek yan etkilerini azaltmak amacıyla, bazı ilaçların da yemeklerle birlikte alınmaları uygun olmaktadır. Hekim bu hususları ilacı kullanacak hastasına belirtmek durumundadır.
Bitkisel ürünlerle ilaçların etkileşmeleri
Bitkisel ürünlerin doğal kaynaklı olmaları zararsız oldukları düşüncesini uyandırabilir. Oysa bitkiler içinde çok ciddi, hatta ölümcül zehirlenmelere yol açabilenler hiç de az sayıda değildir (zehirli mantarlar, baldıran, esrar, afyon, belladon, dijital alkaloitleri gibi). İlaçlarla etkileşim gösteren bitkisel ürünlere örnek olarak sarı kantaron ve greyfurt verilebilir.
Sarı kantaron ve ilaçlar
Binbir delik otu (St John's wort)adıyla da bilinen bitki infüzyon ve ekstre şeklinde veya ağızdan alım için hazırlanmış preparat olarak, depresyon ve anksiyete (gerginlik, sıkıntı) tedavisinde kullanılmaktadır. Zeytinyağında hazırlanan formu da deri iltihapları ve yanıklarının tedavisinde uygulanır. Bitki ve çiçeklerinin içerdiği aktif maddelerin başında flavonoidler ve farklı naftodiantronlar ve floroglusinoller gelmektedir. Bitkinin preparatlarında esas etkili maddeler floroglusinol türevi hiperforin’in yanı sıra naftodiantronlardan hiperisin ve psödohiperisin’indir. Binbir delik otu, karaciğerde birçok ilacın parçalanmasında rol alan bazı CYP3A4 enzimleri ve bağırsak içyüzü hücrelerindeki P-glikoproteinleri üzerinde endükleyici (faaliyetini artırıcı) etkisiyle, bu enzimlerin parçaladığı ve taşıyıcı moleküllerin bağırsak boşluğuna geri taşıdığı maddelerin sindirim sisteminden kana geçmesini azaltmaktadır (biyoyararlanımda azalma). Böylece 10 – 15 günlük binbir delik otu kullanımıyla, ağızdan alınan birçok ilacın kana geçişinde azalma olur. Fakat sarı kantaronun çok ciddi bir başka etkileşmesi daha vardır. Serotonerjik bazı ilaçlarla (başta MAO inhibitörleri ve SSRI gibi depresyon tedavisinde yaygın kullanılan ilaçlar ya da tramadol ve petidin gibi morfin benzerleri) birlikte sarı kantaron alınması sonucunda beyinde serotonin artışı olur ve ölümcül olabilen serotonin sendromugelişebilir. Bu nedenle, söz konusu ilaçları kullanan hastaların sarı kantaron otundan yapılmış bitkisel ürünleri almamaları gerekir.
Greyfurt suyu ve ilaçlar
Greyfurt suyunda bulunan bazı kimyasallar (furanokumarin’lerden bergamottin, bergapten, bergaptol ve 6’,7’-dihidroksi- bergamottin) CYP3A4 enzimlerini baskılar. Furanokumarin’ler ayrıca, bağırsak içyüzü hücrelerinde yer almış ve yağlarda kolay çözünen (lipofilik) maddelerin bağırsak boşluğuna geri atılmasında rol oynayan taşıyıcı moleküllerin (P-glikoprotein, P-gp) işlevini de baskılar. Böylece, greyfurt suyu birçok lipofilik ilacın, normal dozlarda alınsalar bile, emilip kana geçmesini arttırarak toksik etkilere yol açabilmektedir. Greyfurt suyu ile etkileşimi gösterilmiş başlıca ilaç grupları şunlardır:
Kardiovasküler ilaçlar: Nimodipin, Felodipin, Nikardipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Verapamil,
Karvedilol
Antiaritmik ilaçlar: Amiodaron, Kordaron, Disopiramid
Antilipidemik ilaçlar: Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin
Antidiabetik ilaçlar: Repaglinid
Antihistaminik ilaçlar: Terfenadrin, Feksofenadin
Psikoaktif ilaçlar: Buspiron, Triazolam, Karbamazepin, Diazepam, Midazolam, Sertralin,
Fluvoksamin, Skopolamin
Opioid ilaçlar: Alfentanil, Metadon, Dekstrometorfan
Antiinfeksiyöz ilaçlar: Albendazol, Eritromisin, Primakin, Prazikuantil, Artemeter
İmmünosupresan ilaçlar: Siklosporin, Takrolimus
HIV ilaçları: Sakinavir
Erektil disfonksiyon ilaçları: Sildenafil
Bu iki etkileşim örneği dışında, pratikteki ağırlığı daha az önemli bitkisel ürün-ilaç ve besin-ilaç etkileşimleri de bildirilmiştir. Oldukça uzun bir liste oluşturan ve bazı sonuçları tartışmalı bu örneklere ait bilgileri burada vermiyoruz. Ancak bir kural olarak, belli hastalıkları nedeni ile ilaç kullanan hastaların bitkisel kaynaklı bir ilacı gelişi güzel almamaları ve gereğinde hekimlerinin görüşünü almaları uygundur.
Genetik yapı, besinler ve ilaçlar
İlaç biliminin “farmakogenetik” denilen alanında, kişinin genetik yapısından gelen, ilaçlara ve besinlere cevapta farklara (bazen zehirlenmelere) neden olan değişikler incelenir. Bu konuda ilk gözlemler Antik Yunan’da çiğ bakla yiyen kişilerin bazılarında sarılık ve kansızlık fark edilmesine kadar gider. “Favizm” denilen bu hastalığın, eritrositlerin (kırmızı kan hücreleri), içlerinde bulunması gereken glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) enziminin genetik eksikliğine bağlı çabuk parçalanmaları sonucu ortaya çıktığı ancak 20. yüzyılda anlaşılmıştır. Daha sonra, şu ilaçların da G-6-DP eksikliğinde hemolize yol açtığı görülmüştür: Primakin, Analjezikler (Dipiron, Profenazin, Aminopirin), Sülfonamidler, Ko-Trimoksazol, Fluorokinolonlar, Sulfonlar, Nitrofurantoinler, Dimerkaprol, Nalidiksik Asid, Kloranfenikol, Kinidin, Probenesid.
Belli ilaçların kullanımı sırasında oluşan tedavi edici ve toksik cevaptaki farkların, kaslarda, karaciğerde ve diğer dokulardaki başka bazı enzimlerin eksikliğine, bazen aşırı çalışmasına ya da bazı dokulardaki genetik farklılıklara bağlı olarak meydana geldiği yakın yıllarda açığa çıkarılmıştır. Önümüzdeki yıllarda ilaçların etkisini belirleyen bireysel genetik özelliklerin herkeste gösterilebilmesi ile uygun ilacın ve uygun dozun (kişiye özel ilaç belirlemenin) mümkün olması hedeflenmektedir.
Kaynaklar
Ali Haydar Bayat, Tıp Tarihi, Sade Matbaa, İzmir, 2003.
Joseph I. Boullata and Vincent T. Armenti, Handbook of drug-nutrient interactions, Humana Press, 2010.
Timothy S. Tracy, Richard L Kingston, Herbal Products, Toxicology and Clinical Pharmacology, second edit., Humana Press, 2007.
L. Kathleen Mahan, Sylvia Escott-Stump, Krause’s Food &Nutrition Therapy, 12e. edit., Saunder, Elsevier, 2008.
